Енисейский острог (сначала Тунгусский) поставлен летом 1619 г. отрядом тобольских казаков во главе с Максимом Трубчаниновым. Благоприятное географическое положение Енисейского острога обусловило его быстрый рост, превращение из пограничного укрепления в административный и торговый центр Приенисейского края, богатого пушниной и рыбой, ценной древесиной и железом. Новый город оказался перевалочным пунктом на Кеть-Енисейском волоке и узлом водных путей. Из Енисейска происходило дальнейшее продвижение русских на восток и юг Сибири, шли торговые пути на Москву, Мангазею и восток - по Ангаре в Прибайкалье, Забайкалье, Монголию, Китай. Енисейскими казаками были основаны города Иркутск, Якутск, Нерчинск, Баргузин, Илимск, Братск, Верхнеудинск и др. населенные пункты. С городом связаны имена С. Дежнева, В. Пояркова, Е. Хабарова, Х. П. Лаптева, С. И. Челюскина, М. К. Сидорова, С. Ф. Макарова, Н. А. Бегичева. С первых лет существования Енисейск стал и местом ссылки. В 1629 - 30 гг. воеводой здесь был опальный боярин С. И. Шаховский. В середине 50-х гг. XVII в. отбывал ссылку протопоп Аввакум. В 1697 г. в Енисейск был сослан отец Федора Пушкина, сообщника Циклера, организовавшего заговор на жизнь Петра I, боярин Матвей Пушкин с семьей. В 1770-х гг. отбывал ссылку Чернышев, выдававший себя за Петра III.

Сразу после основания к Енисейску было приписано девять ясачных волостей. С 1626 г. Енисейск - уездный город Тобольского, а с 1629 - Томского разрядов. С 1623 г. воеводы назначались непосредственно из Москвы. В 1677 г. Енисейск стал разрядным (областным) городом. Ему подчинялись Енисейский, Мангазейский, Красноярский, Иркутский, Нерчинский и Албазинский уезды, т. е. в его ведении находилась почти вся Восточная Сибирь. Население Енисейска формировалось в основном из северных областей Европейской России и в 1690 г. насчитывало уже около 3 тысяч человек. В городе и окрестностях были развиты земледелие, железоделательное производство, выделка кож, обработка дерева и др. ремесла. В середине ХVII в. Енисейск по числу ремесленников стоял на первом месте среди сибирских городов.

В 1719 г. Енисейск стал главным городом Енисейской провинции и оставался им до 1782 г., когда был переведен в разряд уездных городов. С 1822 г. - окружной центр Енисейской провинции. Енисейск вплоть до последней трети XVIII в. оставался самым крупным городом Восточнол Сибири. Наибольшего расцвета город достиг в середине XVIII в., превратившись в крупный феодальный ремесленно-торговый центр. В это время он относился к числу десяти крупнейших городов России. В 1723 г. в Енисейске насчитывалось 4500 жителей, в середине 60-х гг. ХVIII в. - свыше 5 тысяч. В 1744 г. посадское население составило 1427 ревизских душ, а в 1790 г. - 1749.

В ХVIII в. Енисейск славился знаменитыми ярмарками, проходившими ежегодно в августе и собиравшими купцов из многих европейских и сибирских городов. Енисейских купцов в 1765 г. насчитывалось 143 первой гильдии и свыше 1200 - второй. Торговля состояла в основном из обмена русских, китайских и западно-европейских товаров на пушнину. Она проводилась в построенном после 1743 г. каменном гостином дворе со 112 лавками (здание сохранилось). Проведение Московско-Сибирского тракта из Москвы через Красноярск привело к тому, что Енисейск стал терять значение транзитного торгового пункта. Во второй половине ХVIII в. его роль в экономической жизни Восточной Сибири уменьшается, но город продолжает оставаться заметным центром культуры.

Еще в первой половине ХVIII в. была открыта духовная школа при Енисейском Спасском монастыре, положившая начало развитию школьного образования в Енисейске. В 80-х гг. ХVIII в, в городе появилась светская общественная школа - уездное Малое народное училище. Енисейск был крупным центром иконописного искусства, имевшим в 1669 г. 5 иконописцев. В 60 - 80-х гг. ХVIII в. славились своим мастерством енисейские иконописцы Григорий Кондаков и Максим Протапопов. Енисейскими иконами оформлялись местные культовые постройки, насчитывающие к началу ХIХ в. 9 каменных церквей. В 1864 г. в городе общественным деятелем Н. В. Скорняковым была создана публичная библиотека. В 1872 г. открыта женская прогимназия (с 1881 г. полная гимназия), а в 1876 г. - мужская. В 1883 г. Л. И. Кытмановым и Н. В. Скорняковым открыт краеведческий музей.

В 40-х гг. ХIХ в. Енисейск стал базой крупного золотопромышленного района. Енисейская губерния в середине ХIХ в. давала 1/3 часть добычи золота в стране. В 60-х гг. ХIХ в. добыча золота упала, что тяжело отразилось на экономике Енисейска: сократились пушной и рыбный промыслы, исчезли ремесла, так и не превратившись в промышленное производство, начался отток капитала. С проведением в конце ХIХ в. Транссибирской магистрали, прошедшей через Красноярск, Енисейск окончательно сдает свои позиции и превращается в торговый придаток Красноярска. Население сокращается с 11,5 тыс. чел. в 1897 г. до 7,1 тыс. чел. в 1917 г.

В ХIХ - нач. ХХ вв. Енисейск был одним из центров политической ссылки. Здесь отбывали свой срок декабристы Н. С. Бобрищев-Пушкин, А. В. Веденяпин, М. А. Фонвизин. Ф. П. Шаховской, А. И. Якубович. После декабристов значительное число политических ссыльных дали польские восстания 1831 - 63 гг. В Енисейской ссылке был деятель русского освободительного движения середины ХIХ в. М. В. Буташевич-Петрашевский. С начала 1870 г. в Енисейске жили сосланные в Сибирь по делу Каракозова М. О. Маркс и П. И. Маевский, с 1884 г. - сосланный по делу "Народной воли" С. Я. Елпатьевский и с 1895 г. - народоволец В. П. Арцыбушев. В городе отбывали ссылку социал-демократы А. А. Ванеев, Г. С. Вейнбаум, В. В. Орлов, Г. К. Орджоникидзе, А. Г. Перенсон, Т. И. Худзинский, депутаты IV Государственной Думы большевики А. Е. Бадаев, М. К. Муранов, Г. И. Петровский, Н. Ф. Самойлов, И. Р. Шагов.

17 ноября 1917 г. в Енисейске установилась советская власть. В результате чешско-белогвардейского переворота город в августе 1918 г. оказался в руках контрреволюционеров. В ночь с 5 на 6 февраля 1919 г. в Енисейске победило восстание против колчаковского режима, подавленное 28 февраля 1919 г. Белые учинили кровавую расправу. В течение трех дней было казнено около 1000 чел. Окончательно Енисейск был освобожден от белогвардейцев 25 декабря 1919 г.

В период Великой Отечественной войны тысячи енисейцев сражались на фронтах, 800 из них награждены орденами и медалями. Разведчику П. И. Дудареву и пехотинцу Е. С. Белинскому присвоено звание Героя Советского Союза.

В 30-х - 50-х гг. в Енисейске проживали десятки репрессированных. Среди них: профессор Б. Б. Граве; историк, профессор, бывший директор Международного института С. М. Дубровский; бывшая прима Венской оперы, певшая вместе с Энрико Карузо, Клара Спиваковская; писатель, журналист Р. А. Штильмарк (автор книги "Наследники из Калькутты") и др.

В годы советской власти в Енисейске получили развитие предприятия, связанные с обслуживанием пароходства на Енисее и местными нуждами. Это судостроительная верфь, ремонтно-механические мастерские лесной промышленности, пищевые комбинаты. Со строительством Лесосибирского деревообрабатывающего комбината Енисейск утратил свое значение центра лесной промышленности Красноярского края, но остался крупным портом на Енисее.